本文為轉化醫學網原創，轉載請注明出處 作者：Ashley

導讀：近期研究開發出一種可植入的生物技術，可產生并釋放CAR-T細胞用于攻擊癌性腫瘤，比常規的CAR-T細胞癌癥治療更快、更有效！這種生物技術MASTER，它簡化了體內CAR-T細胞制造，并將處理時間縮短到一天。在分離初始T細胞的數小時內將MASTER導入小鼠體內，最小的操作創造了更健康的細胞。

來自北卡羅來納州立大學（NC State）和北卡羅來納大學（UNC）教堂山分校的研究人員開發出一種可植入的生物技術，可產生并釋放CAR-T細胞用于攻擊癌性腫瘤。在一項涉及小鼠淋巴瘤的概念驗證研究中，研究人員發現，與常規的CAR-T細胞癌癥治療相比，使用植入物進行治療更快、更有效。相關研究近期發表在《Nature Biotechnology》上，題為“Bioinstructive implantable scaffolds for rapid in vivo manufacture and release of CAR-T cells”。

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01245-xT細胞是免疫系統的一部分，其任務是識別和破壞體內感染入侵病原體的細胞。CAR-T細胞是經過改造的T細胞，用來識別癌細胞并摧毀它們。CAR-T細胞已經在臨床上用于治療淋巴瘤，有許多臨床試驗正在進行中，集中于使用CAR-T細胞治療對抗其他形式的癌癥。該研究的通訊作者、NC State和UNC聯合生物醫學工程系助理教授Yevgeny Brudno說：“CAR-T細胞治療的一個主要缺點是它非常昂貴——每劑幾十萬美元。”"由于其成本，許多人被排除在這種治療之外。高成本的一個原因是制造過程復雜、耗時且必須為每個癌癥患者量身定制，”Brudno說。“我們想解決CAR-T治療中與制造時間和成本都相關的挑戰。”該研究的主要作者、聯合生物醫學工程部門的博士后研究員Pritha Agarwalla說：“縮短制造時間對于疾病進展迅速的患者更加關鍵。”為了應對這一挑戰，研究人員創建了一種名為MASTER（Multifunctional Alginate Scaffold for T Cell Engineering and Release）的生物技術。這項工作是與UNC Lineberger癌癥中心微生物學和免疫學系教授、免疫學項目共同負責人Gianpietro Dotti；Texas A&M University生物醫學工程教授Frances Ligler合作完成的。要了解MASTER是如何工作的，你必須了解CAR-T細胞是如何產生的。臨床醫生首先從患者體內分離T細胞，并將其運送到潔凈的生產設施中。在這個設施中，研究人員用抗體在幾天內“激活”T細胞，為它們進行重編程做準備。一旦T細胞被激活，研究人員就會利用病毒引入CAR基因，將T細胞重編程為靶向癌細胞的CAR-T細胞。然后研究人員加入因子刺激CAR-T細胞增殖，擴大其數量。最后，在這些操作完成后——這一過程可能需要數周——細胞被帶回醫院并輸入患者的血流中。Agarwalla說：“我們的MASTER技術采取了繁瑣耗時的激活、重編程和擴展步驟，并在患者體內進行。這將多周過程轉變為單日程序。”MASTER是一種具有生物相容性的海綿樣材料，外觀和觸感均像迷你棉花糖。為了開始治療，研究人員從患者體內分離出T細胞，并將這些初始（或非活化）T細胞與工程化病毒混合。研究人員將這種混合物倒在吸收它的MASTER之上。MASTER上裝飾有激活T細胞的抗體，所以細胞的激活過程幾乎立即開始。同時，通過手術將MASTER植入患者體內——在這些研究中，是植入小鼠體內。植入后，細胞活化過程繼續。隨著T細胞被激活，它們開始對修改的病毒作出反應，這些病毒將它們重編程為CAR-T細胞。Agarwalla說：“MASTER材料的大孔隙和海綿樣性質使病毒和細胞緊密地結合在一起，這有利于細胞基因重編程。”MASTER材料還浸漬了稱為白細胞介素的因子，促進細胞增殖。植入后，這些白細胞介素開始瀝濾出，促進CAR-T細胞快速增殖。Brudno說：“對材料進行工程化，使其干燥并吸收這種T細胞和病毒的組合是至關重要的。如果你試圖通過將T細胞和病毒應用于潮濕的MASTER來做到這一點，它只是不起作用。”在這些研究中，研究人員用患淋巴瘤的小鼠做實驗。一組用CAR-T細胞處理，使用MASTER創建和遞送。第二組用常規制造的CAR-T細胞處理，靜脈輸送。將這兩組與接受非工程T細胞的對照組進行比較。“我們的技術表現非常好，”Brudno說。“從初始T細胞制造CAR-T細胞用于臨床至少需要兩周的時間。我們能夠在分離初始T細胞的數小時內將MASTER導入小鼠體內。”此外，由于細胞是在分離數小時內植入的，最小的操作創造了更健康的細胞，表現出與CAR-T細胞抗癌性能差相關的更少的標記。具體來說，MASTER技術導致細胞分化程度較低，這轉化為體內更好的可持續性和更強的抗癌效力。此外，細胞顯示較少的T細胞耗竭標志物，這定義為T細胞功能較差。Agarwalla說：“最終的結果是，通過MASTER接受CAR-T細胞治療的小鼠比接受常規CAR-T細胞治療的小鼠在抵抗腫瘤方面要好得多。”當小鼠面臨淋巴瘤復發時，抗癌療效的改善在長期內尤其明顯。Brudno說：“MASTER技術在液體腫瘤中非常有前景，比如淋巴瘤，但我們尤其渴望看到MASTER如何對實體瘤——包括胰腺癌和腦腫瘤——進行治療。”近期另一篇研究“Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies”表明N-糖基化調節CAR T細胞反應的質量和強度，為合理設計針對實體惡性腫瘤的改進療法鋪平了道路。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg3072“我們正在與行業合作伙伴合作，將該技術商業化，但在其成為臨床可用之前仍有大量工作要做。在我們開始探索涉及人類患者的臨床試驗之前，有必要進一步開展工作，以在動物模型中確定該技術的安全性和穩健性。”雖然不可能估計MASTER治療最終被批準用于臨床的成本可能是多少，但Brudno樂觀地認為，它將大大低于現有的CAR-T治療方案。Brudno說：“我們還在與其他行業合作伙伴一起探索機會，以接受MASTER的基本概念，并將其應用于再生醫學和治療自身免疫性疾病。”Agarwalla說：“我覺得我們只是觸及了這里的可能性的表面。”參考資料：https://medicalxpress.com/news/2022-03-animal-implant-churns-car-t-cells.html注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

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