ALG-010133，是一款由臨床階段生物制藥公司Aligos Therapeutics研發的S-抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物 (STOPS)，在機理上它近似于乙肝表面抗原抑制劑，今年一月初因其未能實現理想的降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平停止了開發工作，最近，Replicor公司科研人員重新對ALG-010133分析，并得到其臨床開發失敗具體原因。

乙肝新藥ALG-010133，Replicor科研人員，找到研發失敗原因

您或許會問，為什么是Replicor公司來分析Aligos公司的ALG-010133？因為Replicor公司也有兩款在研乙肝新藥REP2139/2165，在機理上和ALG-010133十分相似，但這兩款在研新藥都已經順利進入2期臨床試驗，為何機理相似的ALG-010133，命運如此不一樣呢？讓我們看看科研人員如何解讀ALG-010133失敗理由的，以及NAPs相關化合物的開發合理性。

在Molecular Therapy Nucleic Acids雜志上，Aligos公司科研人員介紹，核酸聚合物（NAP）是廣譜抗病毒化合物，對多種包膜病毒和其他感染因子具有活性。所有NAP的活性均與序列無關，由長度依賴性（40聚體最佳）和硫代磷酸化（疏水性）驅動與兩親性 α 螺旋的暴露疏水表面的依賴性相互作用。

最近，已經推動將核酸聚合物用于治療慢性乙肝和丁肝病毒感染的幾項2期臨床試驗，這些試驗證明了幾種不同的臨床NAP化合物（REP 2055、REP 2139 和 REP 2165）能夠快速獲得 HBsAg 丟失和血清轉化以及治療性轉氨酶發作率高，可以導致HBV和HDV功能性治愈率高。

最近發表的體外數據表明，與先前發表的NAP相比，使用鎖核酸 技術(LNA) 修飾過的NAP的效力還會顯著提高，并提出了與先前發表的NAP非常不同的作用機制和潛在宿主靶標。最近，ALG-010133在1期慢乙肝受試者中缺乏抗病毒活性，Aligos公司已經宣布放棄這款采用LNA技術修飾過的NAP ALG-010133，同時，行業內也對整個LNA修飾的NAP平臺最近公布的體外數據產生了嚴重質疑！

在體外報告中，使用LNA修飾的NAP的功效與臨床中的功效之間的脫節，是由于所使用的實驗方法中存在一些限制/偽影，關注到這些限制/偽影很重要！REP 2165是REP 2139 的類似物，被設計成更容易受到三個未修飾核糖腺苷的核酸內切酶攻擊。

ALG-010133是REP 2165的LNA修飾類似物，其中每隔一個 2"O 甲基核糖 5-甲基胞苷被 LNA 5-甲基胞苷取代。此外，與REP 2165 中存在的三個相比，ALG-010133包含四個未修飾的核糖腺苷斷裂。盡管REP 2165的活性與 REP 2055 和 REP 2139 相當，但在 REP 2055 和 REP 2139的HBsAg比基線降低 4-7 log 的劑量下，ALG-010133對人類HBV感染的HBsAg降低沒有顯著影響。

Aligos公司科研人員認為，導致ALG-010133失敗的原因有三個：首先，LNA修飾的寡核苷酸中發生的結構改變具有減少其水合的作用，因此，在ALG-010133中，REP 2165 中存在的均勻 2"O-甲基化的摻雜顯著減少了該 NAP 的水合作用，并使其能夠被有效轉染，通過轉染產生明顯（但人為地）增加的抗病毒活性。REP 2139，類似于ALG-10000。ALG-010133失敗的第二個原因是LNA技術賦予NAP的結構剛度。

NAP的非結構化和靈活的性質對于它們的最佳抗病毒效果至關重要，即非復合兩親性 α 螺旋，例如在 DNAJB12 的 J 域中。因此，ALG-10000 和 ALG-010133等LNA修改的NAP，雖然在結構上與 REP 2055 和 REP 2139 非常相似，但由于其剛性，將大大降低目標參與度！

最后，早期臨床前數據顯示，等效劑量下ALG-010133的肝臟蓄積比REP 2165 低約5倍，低于NAP對HBV的抗病毒活性所需的肝臟蓄積閾值！雖然，這種次優積累的原因尚不清楚，但可能是由于核酸酶穩定性降低或LNA技術修飾驅動的脫靶相互作用增加導致的。

小番健康結語：這是一項已發表的科學研究，因為在機理上，核酸聚合物 REP 2055、REP 2139 和 REP 2165與ALG-010133近似，但使用REP2139/2165卻能夠導致 HBsAg 4-7 log10 的減少！而ALG-010133是一款 REP 2165 的LNA修飾類似物，未能在慢乙肝受試者中顯示出如上對乙肝表面抗原影響，這項研究正式詳細分析了其中原因。

這項研究重在分析描述了Aligos公司在評估NAP的抗病毒活性時使用的基于轉染的組織培養系統中固有的許多偽影。這些偽影是LNA修飾的NAP的明顯功效的體外觀察與其在人類患者中不活動之間的脫節的基礎。

來自Replicor公司的CSO Andrew Vaillant 博士點評：我們在20年前首次描述了LNA修飾的NAP，例如ALG-010133因缺乏抗病毒作用而終止，這說明了Replicor公司為什么很早就放棄了這種在NAPs中運用LNA修飾的開發路徑！LNA修飾，對NAP的功能產生抑制效果，這是由于在十多年來，其寡核苷酸靈活性的抑制作用就已在該領域中被制藥人員所熟知。自2006年以來，在Replicor公司20多篇出版物中，均將寡核苷酸的靈活性視為NAP活性的一個關鍵特征。

簡單來講，Aligos公司的ALG-010133開發失敗，源于其將NAP采用LNA技術修飾導致核酸聚合物的效力大打折扣，近似的作用機理，但ALG-010133并沒有走得更遠，Replicor公司科研人員給出了洞察ALG-010133失敗的原因。這些對于生物制藥人員很重要，研究可以失敗，但必須刨根問底知道失敗的地方在哪里。

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