引言：重要突破！歷經數年，中國研究團隊發現二甲雙胍分子靶點——PEN2。

二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥，自1957年上市進入臨床已60余年。除了有效降糖和安全，這一冠有“神藥”之稱的降糖藥，被發現還具有抗腫瘤、延緩衰老、緩解神經退行性疾病癥狀等多種益處。但是，我們從未真正知道二甲雙胍的神奇功效從何而來。

不知“從何而來”，何談“舉一反三”？

盡管二甲雙胍有著諸多耀眼的作用，但對于其機制的探索長時間止步于AMPK的激活，深入的分子靶點長期未被攻破，極大地限制了我們對二甲雙胍的理解和應用：我們不知道二甲雙胍的這些神奇作用“從何而來”、“由哪些分子所介導”，自然也就無法“舉一反三”，設計相應策略來更好地行使這些功能。數年前，廈門大學生命科學學院林圣彩院士團隊發現“二甲雙胍可能通過機體感應饑餓和葡萄糖水平下降時所用的一條名為‘溶酶體途徑’的通路激活AMPK“，為深入研究指明了一個大致的方向。在此基礎上又經過多年探索，在與廈門大學鄧賢明教授團隊共同合作下，最終找到了二甲雙胍的分子靶點——PEN2（γ-secretase的亞基），并探明其導向溶酶體途徑，激活AMPK的具體方式。研究報告以Low-dose metformin targets the lysosome-AMPK pathway through PEN2為題發表于Nature期刊。

"釣魚”法破譯二甲雙胍“健康密碼"

來源：攝圖網研究團隊突破多項化學合成難題，合成了二甲雙胍的化學探針。探針的工作原理類似于“釣魚”，前端的“魚鉤”是二甲雙胍分子，“釣竿”是生物素標簽：當二甲雙胍分子碰到了它所結合的蛋白（靶點），研究者可以通過后端標簽，把二甲雙胍連同靶點“釣”上來，通過質譜等分析手段，搞清與二甲雙胍結合的靶點是什么。通過這種方法，研究者從細胞中“釣”出了2000余種可能和二甲雙胍結合的蛋白。經過層層篩選與驗證，最終找到了一個名為PEN2的蛋白，其能夠介導二甲雙胍對AMPK的激活。后續研究證實，PEN2為二甲雙胍啟動溶酶體途徑激活AMPK的前提，PEN2即為二甲雙胍的作用靶點。

圖1 二甲雙胍激活AMPK的機制

圖2 PEN2與二甲雙胍結合，是低劑量二甲雙胍誘導AMPK激活所必需

調節血糖、延長壽命……勾畫出二甲雙胍“神奇功能”路徑圖

當研究者敲除PEN2后，二甲雙胍便不能激活AMPK，其降低脂肪肝、緩解高血糖、延長壽命等諸多作用隨之消失。深入分析發現，PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導的葡萄糖調節和肝臟脂肪減少必需途徑，而PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導的線蟲壽命延長必需途徑。

圖3 PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導的葡萄糖吸收和肝臟脂肪減少必需途徑

圖4 PEN2-ATP6AP1軸為二甲雙胍介導的線蟲壽命延長必需途徑研究團隊這一發現加深了人們對二甲雙胍"健康密碼"的理解：首次從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路徑圖，揭示了二甲雙胍作發揮葡萄糖調節、延長線蟲壽命等功效的原因。

從零到一——未來，無限可能

因被發現還具有抗腫瘤、延緩衰老、緩解神經退行性疾病癥狀等多種益處，二甲雙胍被冠以“神藥”之稱。而對于機制深入探索的意義，在于我們今后可“舉一反三”，設計相應策略來更好地行使這些功能。除此之外，這項研究還為二甲雙胍替代藥品的篩選提供了潛在的靶點——目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數幾個組織，人們希望今后它的替代藥品能作用于更多組織，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產生更好的療效。總之，這項研究為我們帶來了對于未來的無限遐想。參考資料：[1] Ma,T.,Tian,X.,Zhang,B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8[2] 廈門大學生命科學學院. 突破！林圣彩與鄧賢明團隊合作破解二甲雙胍靶點[EB/OL]. [2022-02-24]. https://life.xmu.edu.cn/info/1045/5230.htm.

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