1977年，丁肝病毒（HDV）被科研人員發現并命名，HDV感染與HBV感染有關，因為HDV是一種缺陷病毒，需要在HBV感染的肝臟中合并感染復制。伴隨著美國吉利德科學公司的病毒進入抑制劑 新藥bulevirtide歐洲上市以來，丁肝藥物也已悄然發生改變。

來自JCM，圖 1. 丁肝病毒感染現有和在研新藥和相關治療靶點，可見除干擾素外（左下），另有進入抑制劑等

丁肝發現到藥物格局變化，三條技術路徑，介紹進入抑制劑及NAPs

雖然，HDV不是慢性肝病的常見病因，但HDV感染也是導致肝炎向晚期肝病侵襲進展的原因。在一些國家把丁肝病毒感染定義為孤兒病，以往丁肝藥物以治療乙肝的干擾素為主，最近幾年來，吉利德科學公司的新藥bulevirtide獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準作為一種治療丁肝的新藥在歐洲率先上市。

HDV是一種與HBV感染高度相關的有缺陷RNA病毒。1977年在意大利都靈，科研人員Mario Rizzetto首次通過免疫熒光法在乙肝表面抗原（HBsAg）陽性慢性肝病患者的肝細胞核中檢測到一種新抗原，并將其命名為Delta（即丁肝病毒，HDV）。在慢性HBsAg攜帶者的血清中，同樣發現了相應的循環抗體，特別是在那些已有肝損傷患者中發現HDV的存在。

HDV感染的流行僅限于HBV感染的個體，如正常受試者的HBV合并感染或HBsAg攜帶者的雙重感染。自發現HDV以來，科研人員發現，重組或聚乙二醇干擾素 α可以有效抑制HDV復制，減少20%-25%患者的肝炎和疾病進展；乙肝抗病毒藥物（核苷類）單藥或加用無益，但可預防HBV復發；干擾素禁用于更晚期肝病，且具有顯著副作用，并可能誘發相關自身免疫性肝炎。

基于以上HDV發現和相關藥物，這個領域迫切需要更有效的HDV抑制療法。

來自JCM，題為發現丁肝45年后的丁型肝炎管理

在臨床醫學雜志Journal of Clinical Medicine(JCM)上，意大利錫耶納大學醫學院外科和神經科學系研究人員發表了一項研究，歸納了丁肝創新藥開發進展。Bulevirtide是一種HDV進入抑制劑，作用于HBV和HDV共有的受體?；悄懰徕c協同轉運多肽 (NTCP)，能夠阻斷HBV和HDV的細胞進入步驟。

在一項初步臨床研究中，Bulevirtide在14名受試者中給藥，作為單一療法（每日2毫克皮下注射）或與聚乙二醇干擾素α聯合治療 24 周。結果表明，Bulevirtide無論是單藥還是聯合聚乙二醇干擾素α，都具有良好耐受性。治療24周后，所有慢性乙肝合并丁肝患者的HDVRNA水平均下降！接受Bulevirtide治療的14名受試者中，有13名在治療24周后HDVRNA下降>1 log10！

此外，單藥治療組的7名受試者中有2名HDVRNA陰性，而接受組合療法的7名受試者中有5名HDVRNA陰性。然而，乙肝表面抗原（HBsAg）水平保持不變。因此，從全球首款丁肝新藥臨床開發路徑看，它是一種針對病毒進入這一靶點開發的候選藥物，目前已在強效抑制HDVRNA方面表現出卓越成就！但在乙肝方面，尤其是以乙肝表面抗原持久清除為目標的功能性治愈HBV方面，病毒進入抑制劑可能有一定局限性。

最近兩年，另一種被科研人員發現可開發丁肝新藥的是核酸聚合物（NAPs），和病毒進入抑制劑相似，NAPs一開始也專用于研發乙肝新藥，但在臨床開發過程中發現，NAPs兼具廣譜抗病毒特性。作用機理上，NAPs在HBV感染中的抗病毒活性源于其阻斷HBsAg釋放的能力，因此，科學界也把NAPs相關化合物稱為乙肝表面抗原抑制劑。

這種藥理活性阻斷循環中的HBsAg補充，允許宿主介導的清除。Replicor公司的NAP REP2139，已被證明可通過阻斷亞病毒顆粒的釋放來清除HBsAg。在一項臨床研究中評估了REP2139治療HDV感染潛力，結果獲得令人鼓舞的數據，治療期間HDV抑制率超過80%，超過50%的患者在治療后維持這種抑制率！然而，還需要額外數據來支持這些有希望的發現！

來自JCM，表 1. 治療丁肝的可用藥物和實驗藥物

小番健康結語：我們把HDV發現和以往藥物開發及局限性都詳細介紹，Bulevirtide是全球首個也是目前為止唯一獲批（歐洲藥管局批準，美國FDA尚未獲批）用于丁肝治療新藥。每日2毫克皮下劑量，可抑制約40%患者的HDV復制并降低ALT值。然而，在停藥后Bulevirtide的療效可能會減弱。

以往科研人員曾經使用核苷類藥物治療丁肝復制無效，所以，病毒進入抑制劑還是有良好開發前景，不僅在專門針對HDV，也對HBV/HDV共同感染者時，有助防止HBV復發和強效抑制HDV。

過去幾十年中，科研人員研究了不同方法來干擾和抑制HDV復制，最主要的三種機制包括，抑制 HDV 異戊二烯化、抑制HBsAg釋放和抑制細胞進入（后兩種本文已經介紹）。研究以“發現丁肝45年后的丁型肝炎管理”為題，發表在JCM上。小番健康側重于科普丁肝領域藥物格局改變及既往與目前丁肝創新藥開發之間的聯系。

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