從細菌、真菌到動植物，銅都是生命的基本元素之一。在人體中，銅與酶結合，幫助維持凝血系統的平衡、促進激素成熟和幫助細胞處理能量等等。另一方面，過多的銅會殺死細胞，但是很長一段時間里，科學家們只知道這個結果，卻不知道銅是如何殺死細胞的。

現在，來自麻省理工學院和哈佛大學的研究人員發現了一種由銅誘導的細胞死亡形式。在研究科學家彼得·茨維特科夫（Peter Tsvettkov）和托德·戈盧布（Todd Golub）的領導下，研究團隊發現銅與特殊蛋白質結合，導致它們形成有害的團塊，并干擾其他必需蛋白質的功能，最終細胞進入有毒應激狀態并最終死亡。

該研究還確定了哪些細胞特別容易受到銅誘導的死亡，這一發現可以幫助研究人員更好地了解銅失調的疾病，甚至可以為癌癥新療法的開發提供信息。這項研究發表在《科學》（Science）雜志上。

“銅是一把雙刃劍：太少，細胞無法存活。但太多，細胞就會死亡。過量銅的危害一直是個謎，但我們終于找到了答案，”戈盧布說，他是達納-法伯癌癥研究所和哈佛醫學院的科學家。

銅載體

彼得·茨維特科夫和托德·戈盧布兩位科學家對銅毒性的探索始于2019年，當時他們偶然發現了兩個小分子，它們攜帶銅穿梭于細胞膜中，他們稱之為銅載體。他們還發現銅載體可以殺死特定的耐藥癌細胞。

其中一種分子叫elesclomol，甚至已經作為一種潛在的癌癥藥物進入臨床試驗，但它未能在患者身上顯示出療效，因為當時還不知道這種分子是如何工作的。然而，研究人員從他們的實驗中知道，銅結合分子殺死細胞，這種細胞死亡不同于其他已知形式的細胞死亡途徑。茨維特科夫想深入挖掘，確切地了解銅是如何殺死癌細胞的。

研究人員最開始的工作是系統地測試銅載體的毒性來自銅本身的假設。他們發現，許多不同的銅結合分子或離子載體以相似的方式誘導細胞死亡，而這一過程完全取決于銅的可用性。這種細胞死亡形式，他們稱之為銅中毒，不同于其他經過充分研究的形式。當研究人員阻斷細胞凋亡和鐵下垂等已知的細胞死亡途徑時，經銅離子載體處理的細胞仍然死亡。

接下來，研究小組重點研究了這些銅載體是如何殺死細胞的。他們發現，依賴線粒體產生能量的細胞對銅離子載體的敏感度，是使用葡萄糖處理的細胞的近1000倍。通過多重CRISPR基因敲除篩選，該團隊確定了促進銅誘導死亡的關鍵基因。

這些基因包括編碼一種由elesclomol靶向的蛋白質的FDX1，以及參與蛋白質脂酰化的六個基因，脂酰化是線粒體中少量蛋白質的化學修飾，對線粒體代謝至關重要。研究人員發現，通過離子載體輸送到線粒體的銅直接與這些脂酰化蛋白質結合，迫使它們形成長鏈和團塊，導致細胞死亡。他們還發現，銅會干擾鐵硫簇，而鐵硫簇是幾種關鍵代謝酶的一部分。這會下調酶，將細胞推向有毒的應激狀態，最終導致細胞死亡。

隱藏的跡象

這種新的細胞死亡機制的一部分已知發生在細菌和酵母中，因此科學家們建議，他們的研究可以揭示多種生物過程，包括產生具有抗菌特性的銅離子載體的微生物中的生物過程，以及與銅失調有關的遺傳疾病。

盡管其中一種銅離子載體elesclomol作為癌癥治療藥物的臨床試驗失敗，但后來的分析顯示，該分子能夠抑制依賴線粒體產生能量的癌細胞。現在，研究小組已經發現了銅誘導細胞死亡的標志物，他們認為elesclomol可能被用于治療一系列特別容易發生這種過程的癌癥。

茨維特科夫對這些線索的廣度感到興奮，并渴望了解銅誘導的細胞死亡可能起作用的新生物體或疾病。他希望他們的發現將激發細胞生物學、癌癥和抗生素領域的新研究軌跡。

標簽： 關鍵基因 誘導細胞