吉利德科學的Bulevirtide是全球首個專門對慢性HDV感染新上市藥物，它在以往的III期臨床試驗中取得了積極的研究進展以推動其在治療HDV方面優于以往使用干擾素得到的試驗結論。

乙肝密切相關丁肝新藥市場，兩種新藥，從原理到開發數據介紹

在一項開放標簽真實世界法國慢性HDV感染有效性評價Bulevirtide時，研究人員關注到每日皮下注射2毫克，對治療病毒學和聯合病毒學和生化反應Bulevirtide可以分別誘導79%和43%。

此外，盡管歐洲藥品管理局（EMA）授權Bulevirtide僅限于代償期肝病患者，但在真實世界研究中，負責Bulevirtide的臨床研究者已經證實了Bulevirtide的安全性與有效性，即在失代償期肝病患者中也可以同樣獲得良好的安全性和有效性結論。研究人員還注意到一件有趣的事，即Bulevirtide的療效并不會受到HDV感染不同的基因型影響（試驗數據和結論來自吉利德）。

讀者還比較關心罕見病藥物開發公司Eiger Bio的洛納法尼 (Lonafarnib，LNF)臨床開發進度，這是一種三環、非肽類法呢基轉移酶口服抑制劑，最早在1998年被開發用于抗癌治療。2003年科研人員發現，Lonafarnib可以阻止HDV顆粒釋放。

HDV病毒顆粒組裝有一個關鍵步驟是異戊二烯化，即將一個異戊二烯脂質基團共價添加到HDV大抗原（HDLAg）翻譯后，是由酶異戊二烯轉移酶（法尼基轉移酶）完成。

在為期28天的2a期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床開發中，使用Lonafarnib治療結束時，受試者的HDVRNA相對于基線出現劑量依賴性下降。其中，安慰劑組為 0.13 log (95% CI -0.14 至 0.34)，每日2次100毫克Lonafarnib劑量組為 0.73 log (0.17–1.31)，每日2次200毫克Lonafarnib劑量組為 1.54 log (1.21–1.93)。沒有報告嚴重不良事件。

在Lonafarnib高劑量使用下，研究人員才會觀察到受試者出現胃腸道不良反應，包括惡心、腹瀉、腹脹、消化不良以及食欲下降。在隨后的Lonafarnib+利托那韋用于HDV-1 (LOWR HDV-1) 研究中發現，添加利托那韋后 (RTV，一種細胞色素 P450 3A4 抑制劑)，這種組合療法可以增加Lonafarnib的生物利用度。因此，可以使用較低劑量的Lonafarnib來減少 GI 副作用（試驗數據和結論來自Eiger Bio）。

小番健康結語：之前我們曾介紹，丁肝領域目前創新藥開發思路主要有三個方向，以吉利德的病毒進入抑制劑圍繞病毒顆粒進入步驟開發候選藥物，Hepcludex (Bulevirtide)已經在歐洲上市，今年有望在美國本土上市。

丁肝新藥另一個創新思路產生的研究藥物是Lonafarnib，它目前已經完成第3期臨床試驗注冊，超400名受試者會參加3期研究，有望于今年底發布數據。此外，病毒進入抑制劑通常是以皮下注射來給藥，而Lonafarnib是一種口服抑制劑，在給藥便利性方面，Lonafarnib具有一定的優勢，它也是目前全球唯一一種針對HDV的全口服候選藥物并已在第3期開發中。

同時，Lonafarnib已經獲得美國FDA和歐洲EMA孤兒藥和快速通道資格，但從作用機制上，吉利德的Bulevirtide是以阻止病毒顆粒進入作為靶點，而Lonafarnib是可以阻斷HDV組裝步驟來強效抑制HDV，所以，這兩種雖然都是丁肝創新藥，但它們的原理并不一樣，在將來如Lonafarnib順利上市，可能與吉利德丁肝新藥Bulevirtide產生較大的競爭關系，畢竟在安全性和有效性相當的前提下，全口服藥物有望提高患者的藥物依從性。

讀者還關心這些新藥就是治愈藥物嗎？不是的。過去丁肝治療主要以干擾素為主，但存在經常遇到的不良反應，干擾素不是針對性藥物。而核苷類藥物對HDV感染幾乎無效，因此，過去丁肝領域并沒有任何專用藥物。

隨著病毒進入抑制劑Bulevirtide上市，它是一種專門針對HDV感染藥物，填補了過去沒有藥物的空白，但它是經過了III期臨床試驗證明的有效藥物，Lonafarnib和它一樣都是有效針對HDV感染藥物。針對病毒類疾病的新藥開發，很少出現徹底治愈字眼，通常是以實現部分治愈和臨床治愈為目標。新藥、有效藥物和治愈藥不能劃等號，新藥主要指新的化學結構、新作用機制，它們可能作為現有療法的補充。

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